막을 통한 고형 종양에 대한 CAR T 세포의 보편적인 방향 전환

Dec 21, 2023

Nature Biomedical Engineering (2023)이 기사 인용

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고형 종양에 대한 키메라 항원 수용체(CAR) T 세포 치료법의 효과는 종양 항원의 이질적인 발현과 건강한 조직에서의 표적 항원 발현으로 인해 효과적인 표적 항원을 선택하는 데 어려움이 있기 때문에 방해를 받습니다. 여기에서 우리는 플루오레세인 이소티오시아네이트(FITC)에 특이적인 CAR을 가진 T 세포가 세포막에 삽입되는 FITC 결합 지질-폴리(에틸렌)-글리콜 양친매성 물질의 종양 내 투여를 통해 고형 종양에 대해 지시될 수 있음을 보여줍니다. 생쥐의 동계 및 인간 종양 이종이식에서 종양 세포의 '양친매성 태깅'은 종양에서 FITC 특이적 CAR T 세포의 증식과 축적을 통해 종양 퇴행을 유도했습니다. 동계 종양에서 이 치료법은 숙주 T 세포의 침윤을 유도하고, 내인성 종양 특이적 T 세포 프라이밍을 유도하고, 치료되지 않은 원위 종양에 대한 활성을 유도하고 종양 재공격으로부터 보호합니다. 특정 CAR에 대한 막 삽입 리간드는 항원 발현 및 기원 조직과 독립적으로 작동하는 입양 세포 치료법의 개발을 촉진할 수 있습니다.

키메라 항원 수용체(CAR) T 세포 치료법은 가장 최근의 다발성 골수종4을 포함하여 다발성 혈액학적 악성종양1,2,3의 치료에서 임상적 성공을 거두었습니다. 그러나 고형 종양으로의 번역은 어려웠습니다5,6,7. 고형 종양이 제시하는 주요 과제 중 하나는 표적 항원 선택입니다. 현재 CAR은 과발현된 자가 항원이나 암세포에 의해 발현되는 돌연변이된 세포 표면 단백질을 표적으로 삼습니다. 그러나 고형 종양을 표적으로 삼는 항원 선택은 종종 문제가 됩니다. 한편, 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2) 또는 메조텔린과 같은 종양 관련 항원은 종종 건강한 조직에서도 발현되어 표적 외 종양 독성을 유발합니다8,9,10. 반면, 표피성장인자수용체III(EGFRvIII)과 같은 돌연변이된 세포 표면 단백질의 발현은 암세포에만 국한되지만, 이러한 신생항원은 종종 이질적으로 발현되어 항원-항원의 저항 및/또는 파생물의 가능성을 증가시킵니다. 음성 암세포11. 따라서 보다 최적의 종양 항원을 식별하거나 고형 종양에 대해 CAR T 세포를 유도하기 위한 대체 전략을 개발할 필요성이 큽니다. 최근 발전의 예로는 항원이 낮은 종양 세포12,13, 하나 이상의 항원을 인식하는 다중 특이적 CAR13,14,15 및 항원 감지 논리를 가능하게 하는 유전 회로(예: synNotch)의 인식을 향상시키기 위한 CAR 설계의 최적화가 있습니다. CAR 발현을 종양으로 제한하는 회로16,17,18,19). 그러나 이러한 조합 접근법은 본질적으로 각각의 추가 항원으로 인해 더욱 복잡해지며, 이러한 CAR T 세포 유전 회로가 환자의 다양한 항원 수준에 직면하여 안전하고 효과적이도록 조정되어야 하는 방법을 이해하는 것은 복잡한 번역 문제로 남아 있습니다.

CAR T 세포 요법이 종양 항원 이질성 및 항원 손실에 대처할 수 있는 한 가지 면역학적 메커니즘은 항원 확산(또는 에피토프 확산) 현상을 통해 이루어지며, 이에 따라 암세포의 CAR T 세포 사멸은 유리한 전염증성 경로에서 종양 항원의 방출을 촉진합니다. 종양의 추가 항원을 표적으로 하는 새로운 내인성 T 세포 반응의 프라이밍으로 이어지는 미세 환경. 쥐의 신경교종의 EGFRvIII CAR T 세포21,22, 쥐의 다형성 교모세포종의 인터루킨 13 수용체 아단위 알파 2(IL-13Ra2) CAR T 세포, 유도된 고형 종양을 표적으로 하는 CD19 CAR T 세포 등 쥐의 전임상 연구에서 에피토프 확산의 증거가 관찰되었습니다. CD19를 표현합니다 (참조 24). 항원 확산을 강화하기 위해 T 세포 수용체 형질전환 및 CAR T 세포는 FMS 유사 티로신 키나제 3 리간드(Flt3L)를 분비하여 이 과정에 중요한 교차 제시 수지상 세포(DC)를 확장하도록 조작되었습니다25.